关键字:异环磷酰胺Ifosfamide说明书_功效_不良反应
异环磷酰胺
Ifosfamide
中文别名: 异环磷酰胺、宜佛斯酰胺
英文别名: Iphosfamide
生产企业:
药品类别: 烷化剂抗肿瘤药
药理药动
  异环磷酰胺与环磷酰胺不同,有一个氯乙基连接恶唑磷酰胺环上,此一结构的差异使其理化性质改变,如异环磷酰胺的溶解度增加,使代谢活性亦增强。异环磷酰胺的活化过程主要是第4位碳的水解,4-羟基异环磷酰胺自动形成醛异环磷酰胺,后者分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。异环磷酰胺的细胞毒作用是与DNA发生交叉联结。异环磷酰胺是细胞周期非特异性药物。给予异环磷酰胺后,细胞周期示G2+M比例增加,示细胞经过G2期延迟。
药动学
本品水溶性大,与肝酶亲和力小,活化速度较慢,血浆药物高峰浓度低,因此剂量可为环磷酰胺的3~4倍。1次静脉注射后,血浆半减期为12.5h,异环磷酰胺的53%由尿排泄。与环磷酰胺一样,肝功能受损的患者异环磷酰胺的活化减少。
[药理作用]美国从1971年起经过17年临床验证,于1988年12月获美国FDA批准,异环磷酰胺/巯乙磺酸钠(I/M)上市,并列为最高等级1A级抗肿瘤药。
I是结构上与环磷酰胺相似的烷化的氧氮磷环类(oxazaphosphorine)药物。I是一种前体药物,在肝内经酶作用转化为有细胞毒活性的代谢物。其作用机理类似于其他烷化剂,即与DNA链发生不可逆的交联,干扰DNA的合成。在各种实验性肿瘤系统中研究证明I比环磷酰胺对白血病L1210的活性强。对蒽环类和环磷酰胺耐药的Ehrlich腹水癌,I也有活性。这表明I与其他氮芥药物无交叉耐药。用I治疗大鼠Yoshida腹水肉瘤,疗效达到环磷酰胺的疗效指数。对大鼠的C3H乳房肿瘤、Ridgeway成骨肉瘤和天然高耐药性DS-癌瘤及TA-神经母细胞瘤比环磷酰胺有效。但是,I对腹腔内B16黑色素瘤和皮下CD8f1乳房癌的抗瘤作用比环磷酰胺差。
在晚期白血病L1210模型中,I与顺铂、阿糖胞苷和氟脲嘧啶有协同作用,但与环磷酰胺无协同作用。I联用长春新碱对延长Yoshida腹水肉瘤动物存活时间比单独使用任一药物更为有效。
在裸鼠,I对人乳腺、肺和睾丸异体移植瘤和肉瘤最为有效,而对卵巢、子宫、胰腺和肾癌异体移植瘤无效。I和环磷酰胺在30种选择性人肿瘤模型中有相似的抗瘤活性谱,但I的有效率高,而且毒性较小。
药动学
经静脉注射和口服后的药动学性质不取决于所用剂量,而是与给药时间顺序有关。单次口服后1h内可达血药峰浓度,口服的生物利用度为100%。静脉给药后I的分布容积(Vc)相当于全部体液,但口服给药后分布容积较小。或许由于I在脂肪中分布较多,在肥胖患者和老年患者的分布容积增加。稳态血药浓度在病人间是不同的,这反映分布容积的不同而不是药物清除的差别。
I和环磷酰胺一样,是一种需在体内经细胞色素P-450混合功能氧化酶系统活化发挥细胞毒活性的前体药物。羟化作用使产生4-羟异环磷酰胺,与醛异磷酰胺自发平衡,醛异磷酰胺裂解成主要的烷化剂异磷酰胺氮芥和一种尿道毒性物质丙烯醛。由于碳环羟化过程缓慢,可从另一代谢途径产生几种烷化的中间代谢物,即去氯乙基环磷酰胺、去氯乙基异环磷酰胺和氯乙醛,后者是引起神经毒性的物质。几种代谢途径取决于给药方法(口服或静脉注射),产生的抗肿瘤作用和毒副作用表现有所不同。
单次口服或静脉注射后,I的终末期消除半衰期(t1/2β)为4~7h,总廊清率为3.6L/h。分次给药可使代谢速度加快,15例患者给I 1.5g/平方米·d(加用巯乙磺酸钠)连续给药5日,观察到I的中值t1/2β从第1~5天减少36%,总廓清率增加76%,而表观分布容积无明显改变。
M给药后在血浆内几乎完全氧化成二巯己磺酸钠,在血管内很快经肾清除。肾小管上皮中的谷胱甘肽还原酶又可使滤过的二巯乙磺酸钠转化回巯乙磺酸钠(约1/3)。M的游离巯基与尿道毒性代谢物如丙烯醛结合形成稳定的无毒化合物,经尿排出体外。由于尿道中M浓度超过血浆内的浓度,可发生区域的I解毒作用。M对I的细胞毒性无降低作用。
M的平均t1/2为0.4h,二巯乙磺酸钠的t1/2为1.2h。口服后M的尿内浓度约为静脉给药的1/2。静脉给药M在4h内几乎完全排出,而口服给药则在8h内完成。
适 应 症
  本品的抗瘤谱较广,主要适用于软组织肿瘤、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌及儿童肿瘤。
用于抗肿瘤:白血病,精原细胞睾丸癌,肺癌,非何杰金氏淋巴瘤,宫颈癌,卵巢癌及复发性、难治性实体瘤。
用法用量
  常连用5日,初治病例每日剂量1.5~1.8mg/平方米,复治病例为1.2~1.5g/平方米,一般加注射用水50ml完全溶解后置于生理盐水或林格液500ml中静脉滴注。应用异环磷酰胺的同时应该用巯乙磺酸钠作泌尿系保护剂,每次量相当于20%的异环磷酰胺量,于注射异环磷酸胺的0、4h、8h注射,每3~4周重复疗程。
本品溶解后应在24h内使用。
应用本品时应确保无泌尿道阻塞,并应给予充分的水分。
异环磷酰胺应与巯乙磺酸钠同用以减少膀胱炎和血尿的发生。
[剂型与规格]粉针剂:500mg/支,1g/支。
[用法及用量]治疗精原细胞睾丸癌,联用M的I剂量在美国为1.2g/平方米·d。静脉注射,在30min内注入,连用5天,使用期间同时要大量水化(每日最少为2L液体)。
对各类肿瘤病人的临床试验,I常常分次给药,剂量为1.2g/平方米·d,3~5日。如单次注射,剂量为5~8g/平方米。
I分次给药,M则静脉注射,注射量为I的20%(W/W)常常在I给药后0.4h和8h给药。如每天使用I,可重复按上法使用M。M也可使用与I相同的剂量同时经静脉连续滴注。在停用I后,M应再用12~24h,因为M的消除半衰期较短。当M口服给药时,其剂量应为I的40%(W/W)。通常每21天或28日重复化疗过程,但剂量和给药时间应根据白血细胞和血小板数的情况进行调整。
[制剂与规格] 异环磷酰胺:粉针剂:500mg/瓶, 巯乙磺酸钠:粉针剂:600mg/支
不良反应
  骨髓抑制较严重,白细胞及血小板最低时间分别为第14日及第8日,恢复至正常时间约需1~2周。血尿是剂量限制毒性,当异环磷酰胺剂量超过2.2g/平方米 时更易发生,给予巯乙磺酸钠后,肉眼血尿的发生率下降至2%。肾毒性发生率为6%,与异环磷酰胺/巯乙磺酸钠的剂量及输注时间有关,过去肾功能受损,一侧肾切除的病例肾毒性增加,应用异环磷酰胺后血清的尿素氮、肌酐增加及肌酐清除率下降为可逆的。中枢神经系统发生率为20%,典型症状为嗜睡、昏睡、定向力障碍及幻觉,个别可出现昏迷。大多数病例均有恶心、呕吐及脱发。
I/M的主要限制剂量的毒性是对骨髓的抑制作用。白细胞减少的时间常发生在治疗周期的第8~13天,并与剂量有关。血小板减少通常为轻~中等程度。血液学的恢复一般在停止治疗的第17日或第18日。虽然单用I常常引起血性膀胱炎,但与M联用后,I的尿道毒性明显减少。严重血尿症仅在5%以下。对不同的患者肾毒性不同。对曾用顺铂治疗并已有肾损害的患者,I/M的肾毒性明显增加。有报道对少数成年和儿童患者用I/M治疗后发生Fanconi’s综合征(先天性发育不良性贫血)。
I/M治疗发生中枢神经系统不良反应的表现有从倦睡到严重的脑病。静注I的患者有10%~20%发生昏睡。如静注后接着口服I,昏睡发生率可增加到50%。中枢神经系统毒副作用较严重,常常与以往有顺铂在体内积聚和肾或肝功能不良有关。停用I后,脑病常常很快自发缓解。
I/M治疗可引起脱发、中等程度的恶心和呕吐,这些反应常与剂量有关。
口服M可以引起恶心、呕吐和腹痛等不良反应。静脉注射M也可引起超敏反应、腹泻、腹痛、头痛、四肢和关节痛、心率和血压的短暂改变,但这些反应与M的剂量关系不大。
禁忌症
  肝、肾功能不良者禁用,一侧肾切除、脑转移者应慎用。
以往应用化疗曾引起骨髓明显抑制的病例应适当减量。
药物相互作用
  异环磷酰胺与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及阿糖胞苷有协同作用,但与环己亚硝脲无协同作用。异环磷酰胺与环磷酰胺等常用烷化剂无完全的交叉耐药性,异环磷酰胺与磺胺脲类降糖药同用可增加降血糖作用。

相关英文资料
有 效 期 0 年